手性之謎 | 左與右的博弈
現實中，如果一個人經常左右不分，那么他一定會受到周圍人的嘲笑。因為一個人可以很容易地通過自己的左手或者右手來輕易地判斷出左邊或者右邊。但是，“左”和“右”真的這么容易被區(qū)分嗎？
德國哲學家康德曾經提出過這樣一個問題，“假如我們生活在只有一只手的宇宙，那么這只手是左手還是右手？”左和右，既完全相同，又完全不同。在科學界，這同樣也是一個老生常談的話題。
自然界中無數事物都可能會面臨著“左”和“右”的問題。對此，科學家們專門提出了一個專有的名詞—手性，專門用于對這些問題的概括和研究。
隨著科學的發(fā)展與人類認知水平的逐漸提高，人們漸漸發(fā)現這一熟知的世界并不是完全對稱的。
有一種說法叫“上帝是一個輕微的左撇子”，即構成地球上有機體的氨基酸都是左旋的。氨基酸分子分為左手構型和右手構型，但是上帝在創(chuàng)造萬物的時候偏偏使用了左手構型的部分。
自然界中，還存在著許多其他類似的現象，例如宇宙行星的自轉方向具有高度的一致性，人的心臟都長在左邊，海螺表面的旋轉卻幾乎是全是右旋（圖1）。種種跡象表明這個世界并非完全對稱的，而這種不對稱性也正是產生手性的根本原因。
圖1 生活中的手性現象
什么是手性？手性用一句話概括就是指物質的實體與其鏡像結構相同但無法完全重合的性質，比如我們的雙手，兩者互為鏡像卻無法完全重疊。
手性的發(fā)展已經歷了一段豐富的歷史，在早期社會人類對手性的認知主要來自手性物質對光的一個偏轉作用。
如果有一束光，從A點照射到B點，那么AB方向就是光的傳播方向，但光除了傳播方向之外，還有一個振動方向，這個振動方向與傳播方向相垂直。
早在十九世紀初期，科學家發(fā)現存在著某些晶體物質，當光通過時，其會導致光的振動方向發(fā)生偏轉，這種性質被命名為“旋光性”。如果該物質可使偏振光順時針旋轉，稱為“右旋”，如果該物質可使偏振光逆時針旋轉則稱為“左旋”。當左旋體與右旋體等量混合時則構成“外消旋體”。
直到1893年，英國科學家Lord Kelvin首次使用手性（Chirality，取自希臘詞Cheir-，手的意思）來描述“物體與它的平面鏡的鏡像不能完全重合””的現象。在這期間，有一次非常著名的“史上最美化學實驗”—巴斯德拆分，給手性領域的發(fā)展留下了濃墨重彩的一筆。
在當時，人們發(fā)現酒桶底部的殘留晶體（酒石結晶），在酸化后（酒石酸）其會發(fā)生旋光現象。但是當人們重新在結晶母液中制備出酒石酸晶體時（在當時被稱為葡萄酸，其實只是外消旋的酒石酸），卻并沒有這種性質。葡萄酸和酒石酸二者的化學組成完全一致，然而卻有著不同的旋光性，這在當時成了化學界的未解之謎。此時，剛拿到博士學位的路易斯·巴斯德聽說了這件事后，立即對此產生了濃厚的興趣。他選用葡萄酸銨鈉鹽和酒石酸銨鈉鹽作為自己的研究對象，力圖破解這一科學難題。
1848年，年輕的巴斯德很容易就猜想到，這二者的化學組成相同，那么一定是結晶形態(tài)的差異導致了他們具有不同的旋光性。他用顯微鏡觀察晶體結構時發(fā)現了一個奇特的現象：酒石酸銨鈉鹽的晶體結構都是不對稱的。
進而巴斯德推測，無旋光性的葡萄酸銨鹽結晶應該是完全對稱的。但是實驗結果卻出乎意料，因為葡萄酸銨鈉鹽的結晶居然也是不對稱。
但是通過二者晶體仔細對比，他發(fā)現酒石酸銨鈉鹽晶體的半晶面都是向右的，而葡萄酸銨鈉鹽的半晶面有一半向右，一半向左。
為了搞清楚這個問題，他在顯微鏡下用鑷子將兩種不同的晶體一顆一顆分開，并分別配成溶液。結果發(fā)現，含有半晶面向右晶體的溶液呈現出右旋光性，而半晶面向左的晶體溶液則呈現出左旋光性。
這時，真相已經很明了了，這不僅僅是晶體的特性，更是晶體內部分子的本質特征。
換句話說，構成兩種晶體的分子，即使化學組成相同，但在立體空間結構上存在著本質的差異。
并且，葡萄酸也不是新的物質，只是由兩種不同的酒石酸1:1混在了一起得到的混合物而已。
巴斯德的發(fā)現正式揭開了手性最神秘的面紗，是對分子級別旋光異構現象最直觀的證明，對后來的立體化學以及手性化學產生了深遠的影響。
直到今天，這種方法也是手性拆分的一個常用手段。而這一從宏觀出發(fā)，并且簡單直白地揭示分子層面手性信息的實驗，也一直被評為“世界上最美化學實驗”之一。
圖2 巴斯德（左）與酒石酸銨鹽晶體示意圖（右）
在人類努力想認識手性的同時，手性也一直在向人類展示它神秘、至關重要且無處不在的特點。手性的研究與人類社會的發(fā)展是息息相關的，其中一個重要的領域就是手性藥物化學的發(fā)展。
上個世紀八十年代，一部日本電影《典子》的播出，讓人們認識了一個身殘志堅的女性形象。劇中的典子一出生就沒有雙臂，她的父親無情地拋棄了她和母親，她與母親相依為命，學會了用腳生活，用腳寫字，并最終當上了政府職員。她的事跡感動了無數人，但是人們不禁產生這樣一個疑問，典子的父母都是正常人，為什么典子一出生便沒有雙臂呢？這就與那個時代發(fā)生的一個著名的醫(yī)學事件“反應停”有關。
“反應?！笔且环N可以緩解孕婦在妊娠期間發(fā)生的惡心和嘔吐的藥物。它的主要有效成分叫做沙利度胺，在上個世紀五十年代被生產并投入多個國家市場。然而在這之后，全球誕生畸形嬰兒比例卻異常升高。原來，沙利度胺其實是有兩種構型，其中右旋構型具有鎮(zhèn)靜作用，也是起可以抑制妊娠反應效果的主要成分。然而左旋的構型，卻會在胎兒四肢發(fā)育過程中，和關鍵的兩種多肽相結合，使其失去作用，最終導致新生嬰兒的某些四肢缺失，造成手或腳直接長在身體上，也俗稱“海豹畸形兒”。
圖3 “反應停”沙利度胺與“海豹畸形兒”
此外，還有許許多多類似的藥物分子，如氯胺酮分子、青霉胺和乙胺丁醇等等。這些藥物雖然分子組成是一樣的，但由于構型的不同卻導致了截然相反的作用。
目前，手性藥物占藥物總量比例已超過50%，并且它的表現用“翻手為云，覆手為雨”來形容也不遑多讓。這些例子大大提高了人們對手性的認知，同樣也導致了人們對于手性識別以及手性拆分方面的研究熱情。
圖4 不同功能的手性藥物分子
隨著對手性化學的不斷發(fā)掘，科學家們漸漸發(fā)現手性有多種表達形式。如上文提到的各種手性藥物分子，其由于內部含有手性碳原子而保留多種構型形式。
所謂手性碳原子，就是指一個碳原子上連接有四個不同的基團，例如常見的氨基酸分子，這類分子的本身與它的鏡像相同卻無法完全重合。這也是手性最基礎的表達形式，我們稱之為“點手性”，兩種不同的構型也被叫做“對映異構體”。
從分子層面講，手性還可以分為“軸手性”。此類分子內部不具有立體手性中心，但是具有一個手性軸。當軸上連接基團滿足一定要求時，這一類的分子與它的鏡像對稱結構也是不能重合的。
比如說我們常見的二苯基取代的或者二羥基取代的聯萘結構，由于芳基之間的單鍵旋轉受阻而具有不對稱性。某些丙二烯化合物也會顯示出軸手性。當丙二烯的兩端碳原子上各連有不同的取代基，分子不具備對稱面和對稱中心，那么就具有了手性。
還有少部分分子手性表現出螺旋手性的特質，例如有機化學中的螺烯分子，其中苯環(huán)可以按順時針或逆時針方向螺旋疊加。
圖5 分子手性的不同種類
前文已經提到，手性在生活中十分常見，因此手性的表達形式也遠不止分子層次。我們按照尺度大小通?？梢詫⑹中苑譃樗膫€層次。
一級手性：指原子的不對稱構型；
二級手性：由整個分子的構象所產生的手性，主要是螺旋構象，例如手性的大分子結構；
三級手性：分子間通過非共價鍵相互作用而產生的手性超分子聚集體或液晶結構；
四級手性結構：由二級或三級手性結構間進一步作用而得到的更高級更復雜的手性結構。
圖6 不同尺度上的手性表達
除了藥物化學主要涉及原子或分子手性之外，近年來，對手性的研究已經逐漸滲透入更高層次，如何實現有效的手性堆積、手性放大、手性傳遞、手性記憶和構建手性開關是當下關鍵的科學問題。
講了這么多手性的知識以及手性的重要性，那么要如何才能獲得手性呢？特別是在藥物生產的過程中，往往都是需要某一種純度異構體，而另一種異構體的存在則往往起到相反的作用。
“反應?！笔录?，如何得到單一手性的光學異構體就成了化學研究領域的熱門話題，同時也是化學家們面臨的巨大挑戰(zhàn)。就好比鉆石一樣，各式各樣的鉆石琳瑯滿目，但真正珍貴有價值的往往只是少部分最純凈的那一種。
那么，如何才能獲得我們真正需要的單一手性物質呢？
一般來講有兩種思路：
直接生產出所需的特定的手性異構體，從根源上扼制另一種構型的出現。
這一方法主要難在了合成方面，因為畢竟兩種構型的異構體在化學組成上是完全一致的，通過常規(guī)手段很難辨別或者區(qū)分二者。
目前，主流的藥物研究領域主要是用的這種方式，也叫“不對稱催化合成”。這個方法主要來自2001年諾貝爾化學獎三位獲得者，他們分別是美國孟山都公司的諾爾斯、日本名古屋大學的野依良治以及美國科學家夏普雷斯。
舉個例子，野依良治開發(fā)出的手性催化劑，催化效率可以達到1:1000000。也就是說，只需1 g的催化劑，只要原料充足，就可以得到1噸的手性產物。并且所得到的立體選擇性非常高，幾乎可以達到百分之百。這種高效率，高選擇性的催化合成方法極大地提高了不對稱催化合成的實用性，給未來的化學、生物學和醫(yī)藥領域帶來了希望。
各式各樣的手性藥物如雨后春筍般紛紛涌現。甚至當時被無數人唾棄的“反應停”都有了“重新做藥”的機會。因為人們發(fā)現，只要分別拿到單獨的兩種構型異構體，另一種構型也并非一無是處，它既然可以抑制嬰兒的四肢生長，那么也有可能可以用于抑制一些惡性東西的生長，例如腫瘤等。
因此，臭名昭著的“反應?！睋u身一變，變成了多發(fā)性骨髓瘤的有效藥。由此可見，從認識到掌握并利用好手性，對人類社會的發(fā)展具有重要的意義。
然而，這些手性催化劑的催化效果并不是萬能的，它們都有著自己特定的使用場合。并且所能催化合成的分子種類也還是相對比較有限的。
這種思路是先得到兩種構型的混合物，然后在混合物中提取出其中一種需要的異構體，去掉另一種不需要的異構體。
這種方法的優(yōu)勢體現在最開始只需合成外消旋的物質，極大地降低合成成本以及合成難度。
據報道，大約有65%的非天然手性藥物是由手性拆分得到的。
類似當年巴斯德拆分實驗，利用人力將兩種不同晶體手動分開。但是對于一些不易結晶的物質，想要手性拆分就得選擇其他方法。經過化學家們的不懈努力，另一種常用的拆分方法—色譜拆分，逐漸被廣泛使用。
所謂色譜拆分，簡單地說就是將需要拆分的外消旋物質，溶解至一個特定的流動相，然后將這一流動相通過一個手性拆分色譜柱，依靠分子與色譜柱之間某些相互作用的差異，實現兩種異構體的不同時間流出，最終達到分離二者的目的。
但是拆分過程卻往往不是那么容易實現的，而且一般也很難做到百分之百拆分，這對于色譜柱里的填充物具有很高的要求。
圖7 兩種獲得手性的基本方法
那么，類似手性拆分柱里的填充物的一些更為宏觀的手性材料又是如何得到的呢？
這就不得不提及高層次手性，例如大分子手性或者超分子手性材料的重要意義了。
我們都知道，手性的東西很珍貴，有的價格甚至高于鉆石，且很難獲得。那么能不能有辦法，將一開始比較平庸的非手性原料“變成”具有手性特質的材料呢？這有點類似于“點石成金”，無疑是所有相關領域的化學家們所喜聞樂見的。
因此，如何使用少部分手性的添加劑作為“手性源”，來誘導大部分非手性的主體使其產生手性，類似手性傳遞或放大過程，逐漸成為化學家們越來越推崇的研究方向。
超分子手性體現的是有多個分子作為構筑單元，通過分子間的一些作用力使它們在特定的空間中形成一個具有手性的組合結構。這種有序的結構通常以螺旋的形式表達出來，類似我們人體內的DNA螺旋結構。
手性超分子的構筑單元可以是手性或非手性的無機分子、有機分子、高分子，甚至是生物大分子。通過超分子組裝的方法，利用一些非共價鍵的弱相互作用（π-π共軛堆積、氫鍵、金屬?配體絡合作用、酸堿作用、范德華力）可構筑不同功能的超分子手性體系。
一般情況下，超分子組裝體手性不是由單一驅動力構筑的，而是由以上多種非共價鍵作用力協同作用得到的。這些非共價鍵作用力一般是可逆的，因而其構筑的超分子組裝體結構具有良好的動態(tài)可逆性和可調控性，為組裝體結構的調節(jié)控制提供可能，也賦予了組裝體豐富多樣的結構和功能。
超分子組裝體的優(yōu)勢還在于其不僅兼具了其各個組裝基元的性質, 而且其整體性能明顯高于各組裝基元性能的簡單疊加。
近年來，借鑒超分子化學的組裝策略構筑具有特殊結構和優(yōu)異性質的手性納米材料，已經發(fā)展成為開發(fā)手性材料的有效途徑之一。
圖8 大分子手性，超分子手性以及手性誘導示意圖
物質是人類社會進步的基礎。經過100多年的不懈努力，手性物質的研究已經進入到了一個嶄新的發(fā)展階段。
化學家們已經漸漸了解了手性物質創(chuàng)造的規(guī)律，從采用手性源的不對稱合成到不對稱催化合成，從分子手性到大分子手性再到超分子手性，人們已經發(fā)展了許許多多的手性試劑、手性催化劑、不對稱合成新反應和新方法，并創(chuàng)造出了許許多多的手性物質，其中包括手性藥物、手性農藥、手性液晶材料等，極大地推動了手性物質化學的發(fā)展。
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